Los fármacos peptídicos generalmente se definen como polímeros compuestos de enlaces de amida con menos de 40 residuos de aminoácidos. Debido a la alta actividad del receptor y la selectividad de los fármacos peptídicos con un bajo riesgo de efectos secundarios, ha habido un gran interés en los péptidos de la industria farmacéutica. Durante este período, también hubo muchos medicamentos estrella, que se concentraron principalmente en la industria de las enfermedades metabólicas, como el somalutido análogo GLP-1, el tesiparatida inhibidora gástrica de péptido (GIP) similar al péptido similar al glucagón (GLP-1) y otros agonistas de doble récord. Además, con el aumento de las drogas PDC y RDC. En la actualidad, los métodos de preparación de los fármacos polipéptidos incluyen principalmente síntesis química y fermentación biológica. La bioferenciación se usa principalmente para producir péptidos largos. Las ventajas son los bajos costos de producción, pero la incapacidad de introducir aminoácidos antinaturales en la secuencia de péptidos y la incapacidad de realizar diversas decoraciones en la cadena de péptidos. Por lo tanto, su aplicación también es muy limitada. Los métodos de síntesis química incluyen síntesis de fase sólida y síntesis de fase líquida. La síntesis de fase sólida tiene una ventaja significativa sobre la síntesis de fase líquida: se puede usar un exceso de material para la reacción para garantizar un acoplamiento completo. El exceso de aminoácidos, los agentes de contracción y los subproductos se pueden eliminar mediante operaciones de limpieza simples, evitando las operaciones complejas de posprocesamiento y purificación y mejorando la eficiencia laboral, por lo que el método de síntesis de fase sólida ha sido el más ampliamente utilizado. "Las materias primas de síntesis química para la síntesis de péptidos incluyen materiales de partida, reactivos y solventes". Su calidad, especialmente la calidad del material inicial, puede tener un impacto diferente en la calidad de la API. El material de partida se refiere principalmente a los derivados de aminoácidos garantizados para los ácidos grasos modificados de la cadena peptídica, el polietilenglicol, etc. Como fragmentos estructurales importantes, se clasifican como materiales en la estructura API, que está directamente relacionada con la calidad de la API. Por lo tanto, debemos centrarnos en el control del material de partida.
I. Racionalizar la selección inicial de material
ICHQ11 propone claramente que si un producto químico vendido en el mercado se usa como materia prima inicial, el solicitante normalmente no necesita discutir su razonabilidad. Los productos químicos vendidos en el mercado generalmente pueden usarse no solo como materiales de partida para medicamentos, sino que también se pueden vender en mercados no farmacéuticos. Los compuestos personalizados y sintetizados no pertenecen a los productos químicos vendidos en el mercado. Aunque no existe un mercado no medicinal para proteger los aminoácidos para cumplir con la definición de productos químicos ICHQ11 vendidos en el mercado, son compactos, químicamente distintos y estructuralmente claros, fáciles de aislar y purificar, y pueden identificarse y probarse mediante métodos analíticos comunes. Tienen propiedades químicas estables y son fáciles de almacenar, transportar y sintetizar
II. Control de las sustancias relevantes en el material de partida
Los aminoácidos protectores antes mencionados se incorporan a la estructura API como una parte estructural importante, que está directamente relacionada con la calidad de la API. Por lo tanto, debemos controlar estrictamente el contenido de impureza en el material inicial, comprender la transformación y eliminación de estas impurezas en el proceso establecido, y finalmente aclarar la relación entre ellos y las impurezas en la API.
Comprensión de los materiales de partida del fármaco polipéptido
Tercero, el residuo de solvente en el material inicial
En general, dada la especificidad de la generación sólida de fase de péptidos, se utilizará una gran cantidad de solvente para limpiar la resina del péptido después de completar cada paso de acoplamiento de aminoácidos y desprendimiento de la protección. Los péptidos crudos obtenidos al agrietarse la resina peptídica también se realizarán por HPLC y se liofilizarán. Por lo tanto, existe poco riesgo de que la pequeña cantidad de solvente unido a los aminoácidos protectores se entregue a la API final. Sin embargo, se debe prestar especial atención a los residuos de acetato, acetato de butilo y solventes de alcohol, ya que estos solventes pueden causar efectos secundarios con aminoácidos activos o cadenas de péptidos durante el acoplamiento activo de aminoácidos. Por ejemplo, durante el acoplamiento de aminoácidos, el ácido acético residual reaccionará con el grupo amino expuesto en la cadena de péptidos, lo que resulta en el extremo cerrado de la cadena de péptidos; Durante la actividad de aminoácidos, el disolvente de alcohol residual puede reaccionar con el grupo carboxilo activo, lo que lleva a la pasivación del aminoácido activo, reduciendo el equivalente del aminoácido y, en última instancia, dio como resultado un acoplamiento de aminoácidos incompleto y la falta de impurezas de péptidos. La compañía controla el acetato de butilo, el alcohol, el metanol y el ácido acético en COA, tomando un aminoácido de Zheng yuan bioquímico como ejemplo. El estándar para el acetato de butilo fue ≤0.5% de acetato de butilo, que en realidad se detectó como 0.10%. Según el ICHQ3C, el acetato de butilo para tres tipos de solventes, establece el estándar para el 0.5% o menos en línea con los requisitos de ICHQ3C, pero teniendo en cuenta la acetilación de amino acetato de butilo puede conducir al riesgo, también lidiar con el acetato de butilo para estandarizar la investigación, para determinar los estándares más apropiados.
Tiempo de publicación: 2025-07-02