Los fármacos peptídicos generalmente se definen como polímeros compuestos de enlaces amida con menos de 40 residuos de aminoácidos.Debido a la alta actividad de los receptores y la selectividad de los fármacos peptídicos con un bajo riesgo de efectos secundarios, ha surgido un gran interés en los péptidos por parte de la industria farmacéutica.Durante este período, también hubo muchos medicamentos estrella, que se concentraban principalmente en la industria de las enfermedades metabólicas, como la somalutida, el análogo del GLP-1, el péptido inhibidor gástrico (GIP), el péptido similar al glucagón-1 (GLP-1), la tesiparatida y otros medicamentos duales. -agonistas de los receptores.Además, con el auge de los fármacos PDC y RDC.En la actualidad, los métodos de preparación de fármacos polipeptídicos incluyen principalmente la síntesis química y la fermentación biológica.La biofermentación se utiliza principalmente para producir péptidos largos.Las ventajas son los bajos costos de producción, pero la imposibilidad de introducir aminoácidos no naturales en la secuencia peptídica y la imposibilidad de realizar diversas decoraciones en la cadena peptídica.Por tanto, su aplicación también es muy limitada.Los métodos de síntesis química incluyen la síntesis en fase sólida y la síntesis en fase líquida.La síntesis en fase sólida tiene una ventaja significativa sobre la síntesis en fase líquida: se puede utilizar un exceso de material para la reacción para asegurar un acoplamiento completo.El exceso de aminoácidos, agentes de contracción y subproductos se pueden eliminar mediante simples operaciones de limpieza, evitando operaciones complejas de postprocesamiento y purificación y mejorando la eficiencia del trabajo, por lo que el método de síntesis en fase sólida ha sido el más utilizado."Las materias primas de síntesis química para la síntesis de péptidos incluyen materiales de partida, reactivos y disolventes".Su calidad, especialmente la calidad del material inicial, puede tener diferentes efectos en la calidad del API.El material de partida se refiere principalmente a los derivados de aminoácidos garantizados para ácidos grasos modificados con cadenas peptídicas, polietilenglicol, etc. Como fragmentos estructurales importantes, se clasifican como materiales en la estructura API, que está directamente relacionada con la calidad del API.Por tanto, debemos centrarnos en el control del material de partida.
I. Racionalizar la selección inicial de materiales.
ICHQ11 propone claramente que si un producto químico vendido en el mercado se utiliza como materia prima inicial, el solicitante normalmente no necesita discutir su razonabilidad.Los productos químicos vendidos en el mercado generalmente pueden usarse no sólo como materiales de partida para medicamentos, sino que también pueden venderse en mercados no farmacéuticos.Los compuestos personalizados y sintetizados no pertenecen a los productos químicos que se venden en el mercado.Aunque no existe un mercado no medicinal que proteja los aminoácidos para que cumplan con la definición ICHQ11 de productos químicos vendidos en el mercado, son compactos, químicamente distintos y estructuralmente claros, fáciles de aislar y purificar, y pueden identificarse y probarse mediante métodos analíticos comunes. .Tienen propiedades químicas estables y son fáciles de almacenar, transportar y sintetizar.
II.Control de las sustancias relevantes en el material de partida.
Los aminoácidos protectores antes mencionados se incorporan a la estructura del API como una parte estructural importante, que está directamente relacionada con la calidad del API.Por lo tanto, debemos controlar estrictamente el contenido de impurezas en el material inicial, comprender la transformación y eliminación de estas impurezas en el proceso establecido y finalmente aclarar la relación entre ellas y las impurezas del API.
Comprensión de los materiales de partida de fármacos polipeptídicos.
En tercer lugar, el residuo de disolvente en el material inicial.
En general, dada la especificidad de la generación de péptidos en fase sólida, se utilizará una gran cantidad de disolvente para limpiar la resina peptídica después de completar cada paso de acoplamiento y desprendimiento de aminoácidos de la protección.Los péptidos crudos obtenidos al craquear la resina peptídica también se prepararán mediante HPLC y se liofilizarán.Por lo tanto, hay poco riesgo de que la pequeña cantidad de disolvente unida a los aminoácidos protectores llegue al API final.Sin embargo, se debe prestar especial atención a los residuos de acetato, acetato de butilo y disolventes alcohólicos, ya que estos disolventes pueden causar efectos secundarios con aminoácidos activos o cadenas peptídicas durante el acoplamiento activo de aminoácidos.Por ejemplo, durante el acoplamiento de aminoácidos, el ácido acético residual reaccionará con el grupo amino expuesto en la cadena peptídica, dando como resultado el extremo cerrado de la cadena peptídica;Durante la actividad de los aminoácidos, el disolvente alcohólico residual puede reaccionar con el grupo carboxilo activo, lo que lleva a la pasivación del aminoácido activo, reduciendo el equivalente del aminoácido y, en última instancia, dando como resultado un acoplamiento incompleto de aminoácidos y falta de impurezas peptídicas.La empresa controla el acetato de butilo, el alcohol, el metanol y el ácido acético en COA, tomando como ejemplo un aminoácido de Zheng Yuan Biochemical.El estándar para el acetato de butilo era ≤0,5% de acetato de butilo, que en realidad se detectó como 0,10%.Según el ICHQ3C, el acetato de butilo para tres tipos de disolventes establece el estándar en 0,5% o menos de acuerdo con los requisitos del ICHQ3C, pero teniendo en cuenta que la aminoacetilación del acetato de butilo puede conllevar riesgos, también se ocupará del acetato de butilo para estandarizar la investigación. , para determinar estándares más apropiados.
Hora de publicación: 29 de agosto de 2023