El poliacetato de ziconotida, comercializado como prialt, es un toxina péptido triple de 27 aminoácidos sintetizada por el Magus de caracol marino del Pacífico Sur. Es la primera de una nueva clase de fármacos neuroterapéuticos, pertenecientes a bloqueadores de canales de calcio de tipo N (NCCBS). Se une selectivamente a los canales de calcio electrosensibles de tipo N en dendritas y terminales de axones, inhibiendo así las aferentes iniciales de estímulo nociceptivo. Está indicado para pacientes con dolor crónico severo que requieren tratamiento intratecal y que tienen mala tolerancia o mala eficacia a otros métodos analgésicos, como analgésicos sistémicos o morfina intratecal. "El poliacetato de ziconotida intratecal es efectivo para el tratamiento de la neuralgia posterpética, el dolor de las extremidades fantasmas, el dolor neuropático relacionado con el VIH, el dolor de cáncer refractario y el dolor posquirúrgico".
El poliacetato de ziconotida es una conotoxina ω-MⅶA sintética informada originalmente como un componente polipéptido de una conotoxina alucinógena. Su secuencia de aminoácidos consta de 25 aminoácidos: Cys-Lys-Gly-lys-gly-ala-lys-cys-arg-leu-met-tyr-asp-cys-cys-thry-ser-cys-arg-scr-gly-lya-cys-amise. La actividad farmacológica de este polipéptido depende de enlaces disulfuro intactos, y estas conexiones son determinantes clave de la estructura molecular. La estructura 3D del poliacetato de ziconotida se obtuvo por RMN. Los enlaces de disulfuro C1-C16, C8-C20 y C15-C25 doblan el polipéptido en una unión ω, que muestra las características de la familia Ω. Además, un pliegue β de 3 hilos está presente en la estructura, lo que mejora aún más su estabilidad. La superficie del poliacetato de ziconotida exhibe un alto grado de hidrofilia debido a la interacción de la carga y la polaridad de aminoácidos.
La estructura del poliacetato de ziconotida muestra su potencial como fármaco: en primer lugar, la longitud de la secuencia de aminoácidos y su plegamiento para formar la estructura activa proporcionan nuevas oportunidades para la síntesis artificial y la aplicación clínica; En segundo lugar, la hidrofilia de la molécula facilita la forma de una forma de fármaco hidratado; Tercero, la estabilidad del poliacetato de ziconotida puede verse afectada por agentes oxidantes o agentes reductores como el oxígeno debido al enlace disulfuro y la metionina en la posición 12; Finalmente, su tamaño relativo e hidrofilia limitan su capacidad para penetrar los tejidos, lo que significa que el poliacetato de ziconotida puede administrarse directamente a la región celular de la terapia dirigida para obtener resultados óptimos. Acción farmacológica
El poliacetato de ziconotida intratecal es efectivo en algunos modelos de dolor de dolor, como el dolor inflamatorio y el dolor neuropático crónico. Además, estos resultados también señalan claramente que el poliacetato de ziconotida logra su efecto analgésico al actuar sobre el objetivo N-VSCC.
Se desconoce el mecanismo clínico de acción de este medicamento. Los estudios en animales han demostrado que puede unirse y bloquear los canales de calcio de tipo N en el nervio aferente nociceptivo primario superficial en el cuerno dorsal espinal, inhibiendo así la liberación de neurotransmisores excitadores de los terminales del nervio aferente primario para resistir la percepción de la lesión.
La estructura del poliacetato de ziconotida consta de tres enlaces disulfuro, formando una estructura compacta y rígida y que contiene cuatro bucles asimétricos. Esto le permite unirse a los NCC con alta afinidad y selectividad, bloqueando así reversiblemente la afluencia de iones de calcio e inhibiendo la excitabilidad neuronal y la liberación de neurotransmisores. Los estudios en animales han demostrado que el poliacetato de ziconotida puede reducir el dolor en un modelo de rata experimental de una manera reversible y dependiente de la dosis. Además, el poliacetato de ziconotida puede tener efectos específicos en los receptores de dolor. Cuando se aplica directamente al sitio de lesión nerviosa en ratas, el poliacetato de ziconotida redujo la hiperalgesia térmica y el dolor mecánicamente desencadenado, pero no tuvo efecto sobre los nervios de rata normales. El poliacetato de ziconotida no condujo a la tolerancia del efecto analgésico cuando se administró a ratas por inyección intratecal. A diferencia de la morfina, la inyección intratecal de poliacetato de ziconotida no inducía depresión respiratoria en ratas cuando se usó una dosis antinociceptiva. "Después de la administración intratecal de polacetato de ziconotida (1, 5, 7.5 o 10 μg por hora) en 24 pacientes con dolor crónico, sin dosis o cambios relacionados con el tiempo en la velocidad respiratoria, el pulso y la presión arterial, y no se observaron cambios en las evaluaciones físicas o mentales". Los estudios in vitro mostraron que el poliacetato de ziconotida bloqueó parcialmente la liberación de noradrenalina sin afectar la liberación de GABA y glutamato, y no bloqueó los canales de iones de receptores de acetilcolina nicotínicos en las neuronas.
Tiempo de publicación: 2025-07-16